Epigenetica, modifiche “leggere” che possono cambiare le carte in tavola

Dal punto di vista etimologico, la parola epigenetica significa, letteralmente, “sopra i geni” e in effetti, con questo termine oggi si indicano tutte le caratteristiche del patrimonio genetico (DNA e RNA) che vanno oltre la sequenza delle 4 basi azotate, i “mattoncini”, che lo compongono^1,3,4.
L’insieme di queste caratteristiche prende il nome di epigenoma, e il suo studio viene definito epigenomica⁴.

Nel corso degli anni l’epigenetica ha assunto una rilevanza sempre maggiore nella comprensione dei meccanismi che sono alla base dell’espressione dei geni e, in alcuni casi, anche dell’insorgenza di malattie, quali per esempio il cancro^1,4,5. Vediamo insieme quali sono i principali meccanismi epigenetici noti e come influenzano lo studio, la diagnosi e la cura di molti tumori, inclusi quelli del sangue.

Dai meccanismi molecolari…

In una news pubblicata sul sito della Società Americana di Ematologia (ASH) si legge che “Se il codice genetico è l'“hardware” della cellula, esiste un secondo codice - o “software” della cellula - che detta quando e come i geni vengono attivati o disattivati” ¹. In altre parole, il codice epigenetico (il “software”) fornisce alla cellula informazioni su come il DNA deve essere letto e utilizzato dai macchinari della cellula. È un codice scritto sopra il DNA, che definisce quali geni sono “accesi” e quali “spenti”¹.
Anche le caratteristiche epigenetiche, così come la sequenza del DNA, vengono ereditate nel corso delle generazioni, ma c’è una differenza sostanziale: i cambiamenti epigenetici sono reversibili. Inoltre, l’ambiente che ci circonda e il nostro stile di vita possono influenzare pesantemente le caratteristiche epigenetiche che a loro volta possono spegnere o accendere determinati geni³.

Senza entrare in dettagli chimici e molecolari troppo complessi, cerchiamo di capire su cosa si basa questo codice epigenetico^5,6.

• Uno dei principali meccanismi epigenetici identificati nel corso degli anni è la cosiddetta “metilazione” del DNA, ovvero l’aggiunta di un gruppo chimico chiamato metile (-CH₃), alla sequenza del DNA. Questa aggiunta avviene tipicamente nelle regioni di attacco delle proteine che “leggono” il DNA e in genere l’aggiunta del gruppo metile “spegne” la trascrizione del gene, mentre la sua rimozione lo “accende”.
• La modifica degli istoni è un altro meccanismo di controllo epigenetico. Il nostro DNA è infatti “impacchettato” attorno a proteine chiamate istoni: in alcuni punti il DNA è quindi accessibile alle proteine deputate a leggerlo, in altri invece non lo è. La modifica di questa struttura attraverso l’aggiunta o la rimozione di gruppi chimici (metilazione, acetilazione), modifica anche la “leggibilità” di un gene.
• Infine, ma non certo meno importanti, ci sono i cosiddetti RNA non codificanti. Il DNA viene “trascritto” in molecole di RNA che possono infatti essere codificanti (ovvero dare origine a proteine) oppure non-codificanti. Oggi sappiamo che esistono molte forme di RNA non-codificante, per esempio i microRNA, che non danno origine a proteine, ma hanno ruoli di primo piano nel controllare l’espressione dei geni.

… alle terapie mirate

Grazie agli sforzi di ricercatori di tutto il mondo, sono state oggi identificate numerosi meccanismi di regolazione epigenetica e proprio su questi si sta lavorando per identificare nuove terapie in grado di contrastare malattie come il cancro. La reversibilità dei quadri epigenetici anomali a causa di modifiche nella metilazione e/o acetilazione del DNA è un obiettivo comune delle terapie antitumorali⁵.
Una volta indentificato, per esempio, un enzima che modifica gli istoni, è possibile pensare a un farmaco in grado di inibire questo enzima e di ripristinare lo stato epigenetico non alterato.
Questi enzimi sono molto numerosi e in molti casi devono ancora essere identificati. Per quanto riguarda la metilazione del DNA, gli enzimi possono essere suddivisi in tre categorie in base alla loro funzione: quelli che sostengono e causano una modificazione vengono detti writer (coloro che scrivono), quelli che eliminano una modifica sono detti eraser (che cancellano) e quelli che riconoscono una modifica e reclutano altri complessi macromolecolari sono detti reader (che leggono)⁶.
Agendo su questi e altri bersagli epigenetici è possibile modificare, eliminandole, le alterazioni epigenetiche che portano allo sviluppo e alla progressione del tumore.

Attenzione però, i farmaci epigenetici, seppur spesso meno tossici della classica chemioterapia, non sono privi di effetti collaterali e di problemi che a volte ne limitano l’utilizzo, tra i quali lo sviluppo di resistenza al trattamento e attività limitata^5,7. I ricercatori stanno lavorando per superare questi ostacoli, anche pensando a terapie combinate che puntano a diversi bersagli epigenetici⁵.

Epigenetica e tumori del sangue

Molti dettagli sono ancora da chiarire, ma una cosa è certa: la formazione e lo sviluppo delle cellule del sangue (emopoiesi) e lo sviluppo dei tumori ematologici sono profondamente influenzate dalla regolazione epigenetica^5,6,8. Solo per citare alcuni esempi, i dati disponibili mostrano che le mutazioni legate alla metilazione, i profili anomali di metilazione del DNA e l'espressione anomala dell'istone deacetilasi (l’enzima che toglie il gruppo acetile) sono ricorrenti nella leucemia e nel linfoma e le alterazioni dei processi di metilazione riguardano le molecole writer, reader ed eraser^6-8. Un recente studio condotto da ricercatori spagnoli e italiani ha inoltre dimostrato che analizzando il profilo epigenetico – e in particolare la metilazione – delle sindromi mielodisplastiche è possibile prevedere la risposta al trattamento con azacitidina⁹.
Tanti sono gli studi svolti e ancora in corso che hanno portato all’approvazione di farmaci che hanno come bersaglio meccanismi epigenetici nei tumori del sangue: per esempio gli agenti che riducono la metilazione e gli inibitori dell'istone deacetilasi sono efficaci per trattare la leucemia mieloide acuta e i linfomi a cellule T⁶. Tutti dati che sottolineano come la regolazione epigenetica è indispensabile per lo sviluppo dei tumori del sangue e che la comprensione dei meccanismi epigenetici può essere una chiave per arrivare a una vera terapia personalizzata anche per queste patologie^5,6.