Virus e batteri, un rischio concreto per i pazienti con LLC

Come ha scritto il professor Stephen Opat, della Monash University di Melbourne (Australia), “è tempo di prendersi cura dei survivor”, perché affrontare le cause di morte concorrenti significa migliorare gli esiti della malattia. Le infezioni sono una di queste cause, potenzialmente prevenibile¹.

Il rischio infettivo nei pazienti con LLC

Si stima che circa quattro pazienti con LLC su cinque vadano in contro a un’infezione grave nel corso della malattia². Le infezioni più comuni sono le infezioni delle vie respiratorie (polmoniti e sinusiti), le infezioni del tratto genitourinario e della cute (come la cellulite, un’infezione batterica cutanea che non ha nulla a che vedere con la pelle a buccia di arancia)³. Con l’LLC aumenta anche il rischio di infezioni da herpesvirus e di “fuoco di Sant’Antonio” (per riattivazione del Virus Varicella-Zoster [VZV] rimasto “nascosto” nell’organismo dopo la varicella). Il rischio di riattivazione degli herpesvirus aumenta con i trattamenti antitumorali³. Sono stati riportati rari casi di infezioni fungine nei pazienti trattati con inibitori di BTK³.

Perché aumenta la suscettibilità alle infezioni?

La facilità con cui i pazienti con LLC contraggono le infezioni dipende da più fattori. Prima di tutto, i pazienti si trovano in uno stato di immunodisregolazione: la malattia va a colpire proprio le cellule del sistema immunitario che dovrebbero combattere i microrganismi². Ad essere bloccate sono soprattutto, ma non solo, le risposte dell’immunità umorale, ossia quella mediata dagli anticorpi (o immunoglobuline, Ig). Molti pazienti con LLC presentano ipogammaglobulinemia (una carenza di Ig)².

Bisogna poi tenere conto che l’LLC è una patologia tipica dell’età avanzata e che gli anziani, oltre ad avere spesso patologie preesistenti che contribuiscono ad aumentare il rischio di infezioni (es. malattie polmonari croniche)⁴, non possono contare su un sistema immunitario particolarmente efficiente². A peggiorare la situazione contribuiscono le terapie oncologiche che causano immunosoppressione². Gli inibitori che hanno come bersaglio BTK, PI3K e BCL-2 sono meno immunosoppressivi rispetto alla chemio-immunoterapia tradizionale, tuttavia il rischio di infezioni permane⁴.

Come predire il rischio infettivo

È stato osservato che i pazienti che contraggono un’infezione grave nel primo anno dalla diagnosi di LLC hanno una sopravvivenza più breve², perciò, sarebbe importante capire in anticipo se un paziente è particolarmente vulnerabile. Alcuni ricercatori hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per sviluppare un modello previsionale (CLL Treatment-Infection Model, CLL-TIM) in grado di identificare i pazienti ad alto rischio di andare incontro a un’infezione o di dover iniziare il trattamento antitumorale entro 2 anni dalla diagnosi⁵. Lo scopo principale di questo lavoro, pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications, era avere uno strumento per selezionare i pazienti più indicati per uno studio clinico in cui si valutava l’effetto del trattamento sulla sopravvivenza⁵.

Recentemente, un gruppo di ricercatori italiani ha messo a punto un sistema per valutare il rischio infettivo di un paziente a cui è appena stata diagnosticata la LLC². Come hanno scritto sulla rivista Annals of Hematology, esaminando le cartelle cliniche di 210 pazienti, hanno individuato alcune caratteristiche che accomunavano chi andava incontro in tempi più brevi a un’infezione grave: l’età avanzata (>65 anni), lo stadio avanzato della malattia secondo la classificazione di Binet (stadio C), l’assenza di mutazioni nel gene IGVH (un gene che codifica per le Ig) e bassi livelli di Ig di classe A (IgA), G (IgG) e M (IgM). Sulla base di questi parametri riuscivano a classificare il paziente come a rischio infettivo basso, medio o alto. Anche se serviranno altri studi per verificarne la precisione, si tratterebbe di un metodo semplice per stabilire da subito chi deve essere monitorato molto attentamente e chi ha maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento sostitutivo con Ig (vedi oltre)².

Le strategie di prevenzione

Per limitare il rischio di complicanze infettive in caso di LLC vanno adottate alcune precauzioni, come evitare l’uso di farmaci immunosoppressori (es. corticosteroidi)⁶. Prima di iniziare un trattamento antitumorale è importante verificare che non siano presenti infezioni virali – virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV), citomegalovirus (CMV), virus dell’immunodeficienza umana (HIV), Herpes simplex virus (HSV) 1 e 2 e VZV – che potrebbero riattivarsi e che può essere necessario debellare prima di agire sul tumore^4,6.

Un capitolo importante nella prevenzione delle infezioni è rappresentato dalle vaccinazioni. Sfortunatamente, quando si somministra un vaccino a un paziente con LLC spesso si osserva un’incapacità di sviluppare un’immunità protettiva². Per ottenere risposte migliori è importante vaccinare i pazienti nella fase iniziale della malattia⁴. Le linee guida correnti raccomandano di iniziare il trattamento antitumorale solo nei pazienti sintomatici o con segni di malattia aggressiva, per cui molti pazienti con LLC dopo la diagnosi entrano in quello che viene definito “periodo di sorveglianza attiva”⁵: questo può essere il momento ideale per ricevere le vaccinazioni raccomandate³. Non si possono somministrare vaccini contenenti microrganismi vivi perché il rischio che i virus si replichino e generino un’infezione potenzialmente pericolosa è troppo alto³. I pazienti con LLC che ricevono l’anticorpo anti-CD20 rituximab non rispondono per nulla alle vaccinazioni che vanno perciò rimandate di alcuni mesi³. I pazienti con LLC dovrebbero essere vaccinati contro l’influenza stagionale^1,6, lo pneumococco^1,6 e il COVID-19^1,4.

Per aiutare il paziente a sconfiggere i patogeni si possono somministrare Ig ricavate dal plasma di soggetti sani (trattamento sostitutivo con Ig umane); poiché questo trattamento non sembra influenzare la sopravvivenza è però raccomandato solo nei casi di ipogammaglobulinemia severa con infezioni gravi o ripetute⁶. Nei pazienti con infezioni ricorrenti e/o un rischio molto alto di sviluppare infezioni si può considerare una profilassi con antibiotici e farmaci antivirali⁶. Visto che le infezioni fungine sono poco frequenti, la profilassi con antifungini – che possono creare problemi perché frequentemente interagiscono con altri farmaci – oggi come oggi non è raccomandata⁶.

Da ultimo, ma importantissimo, dato il loro impatto sulla sopravvivenza, nella LLC è sempre necessario un vigile monitoraggio delle infezioni².